SCHWANNOMATOSI
ESPLORANDO L’INTERAZIONE TRA IL METABOLISMO DEI LIPIDI E IL GENE LZTR1 NELLE PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
-Quali sono le conseguenze funzionali della mancanza del gene LZTR1 nel sistema nervoso periferico?
-Come la mancanza del gene LZTR1 porta a sviluppare dolore neuropatico?
-Qual è il meccanismo molecolare attraverso cui LZTR1 esercita la sua funzione nel metabolismo lipidico?
La schwannomatosi è caratterizzata da un sintomo prominente: il dolore neuropatico.
L’ipotesi di partenza di questa scoperta era che dovesse esservi una implicazione tra il deficit genetico di LZTR1 e il dolore neuropatico, e tuttavia questa associazione non trovava una spiegazione. Utilizzando un modello di topo con il gene LZTR1 spento, nelle cellule di Schwann (di cui è fatta la guaina di mielina che riveste le fibre nervose), sono state condotte puntuali analisi molecolari. In particolare, le analisi del nervo sciatico di questi topi ha rilevato una alterata e disfunzionale struttura della guaina, e una risposta infiammatoria che viene spesso riscontrata nelle malattie che portano a una perdita di mielina.
Ma cosa centra il metabolismo dei lipidi?
I lipidi sono i grassi, e questa guaina di mielina è costituita da grasso.
Ed ecco che le analisi hanno portato a scoprire un nuovo ruolo del gene LZTR1 nella regolazione del metabolismo lipidico, e quando il gene viene a mancare oppure non è funzionante, nasce una disfunzione, che si riflette anche nel dolore neuropatico.
DIAGNOSI E GESTIONE DEL DOLORE NEUROPATICO CRONICO
Michelle è una donna adulta che intorno ai 25 anni ha cominciato ad accusare disturbi alla gamba. Solo dopo una serie di visite specialistiche, e un definitivo consulto con un chirurgo ortopedico, all’età di 30 anni le è stata diagnosticata la schwannomatosi. Michelle è un grande esempio di resilienza è di energia positiva, nonostante il dolore cronico e disagi associati conduce una vita attiva, partecipa alle maratone ed è un modello di ispirazione per gli altri e per chi è affetto dalla sua stessa patologia.
Il dottor Rice ha una lunga esperienza nella ricerca del dolore, anche neuropatico, e clinica, anche maturata in anni di servizio nel contesto militare, attraverso lo studio e la gestione dei soldati tornati dai teatri di guerra con traumi, ferite, amputazioni.
Quando si parla di dolore, bisogna distinguere il dolore acuto (di breve durata) da quello cronico. In merito al dolore cronico – che è quello che interessa di più patologie come la schwannomatosi, particolarmente legata alle mutazioni del gene LZTR1 E SMARCB1 – è opportuno individuare tre principali meccanismi.
DOLORE NOCICETTIVO:
E’ un dolore che deriva da un danno effettivo o presunto a un tessuto non nervoso, a causa dell’attivazione dei nocicettori. Questi sono recettori sensoriali che segnalano lesioni tissutali trasmettendo la sensazione di dolore al sistema nervoso. Si trovano nella pelle, nei muscoli, nelle articolazioni, negli organi interni, nei vasi sanguigni. Vengono stimolati da tali, scottature, traumi vari, pressione intensa, sostanze chimiche irritanti e potenzialmente dannose.
DOLORE NOCIPLASTICO:
Dolore che deriva da un’alterata nocicezione malgrado non ci siano prove di un reale o paventato danno tissutale che causa l’attivazione dei nocicettori periferici.
DOLORE NEUROPATICO:
Dolore causato da lesioni o da disturbi del sistema somatosensitivo.
Il dolore neuropatico NON è un singolo disturbo, ma una sindrome che coinvolge un ampio spettro di disturbi e lesioni, i quali si manifestano con una serie di sintomi e segni.
Quali sono le condizioni associate al dolore neuropatico?
-Traumi al sistema nervoso
-Neuropatie periferiche (metaboliche – come il diabete – tossiche, alimentari)
-Infezioni (HIV, Herpes zoster)
-Esposizione al freddo
-Tumori
-Compressione sui nervi
-Canalopatie genetiche (malattie che coinvolgono i canali attraverso cui passano gli ioni come il calcio, il potassio, il sodio…)
Quali sono le possibili sedi del dolore neuropatico?
-Mani e piedi
-Faccia
-Pelle
-Secondo uno schema emicorporale (metà corpo)
-Grandi innervazioni (il nervo sciatico, ad esempio)
GESTIONE CLINICA
L’approccio suggerito è “primum non nocere”, che tradotto significa “per prima cosa, non nuocere”. Nella pratica clinica questo principio si traduce nella scelta terapeutica che arreca meno effetti collaterali al paziente.
Le possibili strategie di intervento nella gestione del dolore sono la terapia farmacologica, psicologica, la neuromodulazione, e la chirurgia.
Gli esiti degli interventi farmacologici sono generalmente modesti, e alcuni, ma non la maggior parte, dei pazienti rispondono ad ogni trattamento.
Tra i farmaci adottati, gli antidepressivi triciclici, che bloccano la ricaptazione dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina, aumentando la loro permanenza nella fessura inter-sinaptica e quindi prolungando il loro effetto benefico. Il risultato è il miglioramento dell’umore, conseguente alla diminuzione della depressione ed al controllo del dolore neuropatico. Fra questi menzioniamo:
Gabapentin: blocca l’ingresso del calcio nelle terminazioni nervose, riducendo la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori.
Lidocaina: inibisce l’ingresso del sodio nella cellula, e con ciò impedisce la trasmissione del segnale elettrico che genera la sensazione di dolore. E’ impiegato come anestetico locale.
Capsaicina: composto chimico presente nel peperoncino. Nell’ambito del trattamento del dolore neuropatico, il suo maccanismo d’azione prevede un aumento del flusso del calcio nelle cellule, innescando con ciò una sensazione di bruciore. A tale stimolo segue una fase analgesica, in cui le fibre dolorifiche diventano insensibili agli stimoli nocicettivi di qualsiasi natura.
Tramadol: aumenta la disponibilità di noradrenalina nel midollo spinale, contribuendo così a ridurre il dolore neuropatico.
Oppioidi: agiscono su diversi livelli per migliorare il benessere dei pazienti affetti da varie forme di dolore neuropatico, ma sono da usare con estrema cautela per via della dipendenza elevata che creano.
Tossina botulinica: può essere un’altra opzione utile nel trattamento del dolore neuropatico, anche se il suo meccanismo d’azione non è ancora ben chiarito. La tossina, anch’esso somministrato solo da esperto personale medico, è in grado di paralizzare i muscoli, impedendone il rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del dolore.
Cannabis: IASP (Associazione Internazionale per gli Studi sul Dolore) scoraggia l’uso di cannabis e cannabinoidi per alleviare il dolore – non è dimostrata una reale efficacia in confronto ai trattamenti placebo (sostanza priva di principi attivi, somministrata però come se davvero avesse proprietà farmacologiche, che procura giovamento al paziente, nella misura in cui egli si autoconvinca del potere terapeutico derivato dal placebo, e che non sa di essere tale).
L’analisi dei dati sui pazienti ha mostrato che è talvolta possibile una combinazione di terapie farmacologiche per il trattamento del dolore neuropatico, in modo da raggiungere un effetto analgesico e aumentare la tolleranza al dolore. Anche in questo ambito, tuttavia, sono necessari ulteriori studi che diano maggiore evidenze di efficacia.
In generale, si è visto che l’efficacia delle terapie farmacologiche reca solo modesti benefici al paziente, e le reazioni avverse spesso ne limitano la stessa efficacia. Nondimeno, è corretto ribadire che non la maggior parte ma alcuni pazienti rispondono bene ad ogni terapia.
Quest’ultimo punto conferma la variabilità dell’espressione della malattia da un soggetto all’altro.
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