I primi risultati della sperimentazione sugli adulti del farmaco Koselugo

Koselugo ha mostrato un tasso di risposta oggettiva statisticamente e clinicamente significativi rispetto al placebo negli adulti con neurofibromatosi di tipo 1 nello studio globale di fase III KOMET

I risultati hanno dimostrato una riduzione del volume del tumore, basandosi sul profilo di sicurezza ed efficacia consolidato di Koselugo nei bambini e supportando un uso esteso negli adulti.
I risultati positivi di alto livello di KOMET, il più grande studio di fase III multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo globale su adulti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) che hanno neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici e inoperabili, hanno mostrato che Koselugo (selumetinib), un inibitore selettivo orale di MEK, ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un tasso di risposta oggettiva (ORR) statisticamente significativo e clinicamente significativo rispetto al placebo in questi pazienti adulti.

La NF1 è una rara condizione genetica progressiva che colpisce circa 1,7 milioni di individui in tutto il mondo, di cui circa il 70% sono adulti (1,2). Nel 30-50% dei pazienti, i tumori si sviluppano sulle guaine nervose e possono causare sintomi debilitanti (3-8). La NF1 viene solitamente diagnosticata nella prima infanzia, tuttavia, spesso progredisce fino all’età adulta (9,10). Non esistono trattamenti approvati per gli adulti, il che porta molti a sperimentare deturpazione, disfunzione, dolore persistente o a sopportare molteplici interventi chirurgici (11).

Il Prof. Ignacio Blanco Guillermo, MD, PhD, Presidente del Programma di consulenza genetica e genetica clinica presso l’Ospedale universitario Germans Trias i Pujol, Presidente del Centro di riferimento nazionale spagnolo per pazienti adulti con neurofibromatosi e ricercatore principale dello studio KOMET, ha affermato: “Essendoci negli adulti limitate opzioni per gestire la NF1 PN, molti pazienti sperimentano compromissione funzionale e sintomi, che possono avere un impatto sostanziale sulle loro vite. Questi dati clinicamente significativi dimostrano che Koselugo ha il potenziale per avere un impatto positivo sulla cura dei pazienti riducendo le dimensioni dei neurofibromi plessiformi“.

Marc Dunoyer, Amministratore delegato, Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha affermato: “Questi risultati promettenti dimostrano che Koselugo, la prima e unica terapia mirata approvata per alcuni bambini con NF1 PN, ha ora il potenziale per apportare benefici ai pazienti adulti per i quali non esistono terapie mirate approvate. In quanto più grande e unico studio di fase III globale controllato con placebo su adulti con NF1 PN, KOMET rafforza la nostra leadership nel promuovere potenziali opzioni di trattamento per le persone che convivono con questa malattia debilitante. Non vediamo l’ora di condividere queste scoperte con le autorità di regolamentazione”.

Scot Ebbinghaus, MD, Vicepresidente, Sviluppo clinico globale, MSD Research Laboratories, ha affermato: “Gli adulti con NF1 hanno un bisogno critico di opzioni di trattamento per aiutarli a gestire i neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili. Questi risultati positivi dello studio di fase III KOMET dimostrano il potenziale per espandere l’uso di Koselugo oltre i pazienti pediatrici per trattare anche pazienti adulti che vivono con questa rara e difficile condizione genetica”.
Nello studio, l’ORR è stato definito come la percentuale di pazienti con risposta completa confermata (scomparsa di PN) o risposta parziale (almeno il 20% di riduzione del volume del tumore) entro il ciclo 16 (28 giorni per ciclo) come determinato dalla revisione centrale indipendente (ICR) per i criteri di valutazione della risposta nella neurofibromatosi e nella schwannomatosi (REiNS). Il profilo di sicurezza di Koselugo in questo studio era coerente con quello osservato negli studi clinici su bambini e adolescenti. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Alexion, AstraZeneca Rare Disease condividerà questi dati con le autorità di regolamentazione e li presenterà a un prossimo incontro medico. AstraZeneca e MSD stanno sviluppando e commercializzando congiuntamente Koselugo a livello globale.

Note
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)NF1 è una rara condizione genetica progressiva causata da una mutazione spontanea o ereditaria nel gene NF1.3,11 NF1 è associata a una varietà di sintomi, tra cui noduli morbidi sulla pelle e sotto la pelle (neurofibromi cutanei) e, nel 30-50% dei pazienti, tumori si sviluppano sulle guaine nervose (PN) (4,11). Questi PN possono causare problemi clinici come deturpazione, disfunzione motoria, dolore, disfunzione delle vie aeree, deficit visivo e disfunzione della vescica o dell’intestino (4-8). Le PN iniziano durante la prima infanzia, con vari gradi di gravità, e possono ridurre l’aspettativa di vita fino a 15 anni (5,8,11,12)

KOMET
KOMET è uno studio globale di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Koselugo negli adulti con NF1 che hanno PN sintomatiche e inoperabili. Lo studio ha arruolato 145 adulti da 13 paesi in Nord America, Sud America, Europa, Asia e Australia, con caratteristiche basali dei partecipanti, tra cui sesso e distribuzione dei PN, che riflettevano la popolazione globale di pazienti adulti con NF1. I pazienti sono stati arruolati e randomizzati per ricevere Koselugo o placebo (1:1) per 12 cicli di 28 giorni. I partecipanti dovevano avere una diagnosi di NF1, almeno un PN sintomatico e inoperabile misurabile tramite analisi MRI volumetrica, punteggio del dolore PN cronico documentato durante lo screening, adeguata funzionalità di organi e midollo e uso stabile di farmaci per il dolore PN cronico al momento dell’arruolamento (1).

Koselugo
Koselugo (selumetinib) è un inibitore della chinasi che blocca enzimi specifici (MEK1 e MEK2), che sono coinvolti nella stimolazione delle cellule a crescere. Nella NF1, questi enzimi sono iperattivi, causando la crescita incontrollata delle cellule tumorali, creando i cosiddetti neurofibromi plessiformi (PN). Bloccando questi enzimi, Koselugo rallenta la crescita delle cellule tumorali e, di conseguenza, la crescita del PN. Koselugo è approvato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Giappone, in Cina e in altri paesi e ha ottenuto la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Giappone e in altri paesi per il trattamento di alcuni pazienti pediatrici con NF1 che presentano PN sintomatica e inoperabile.

Collaborazione strategica tra AstraZeneca e MSD A luglio 2017, AstraZeneca e Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA, nota come MSD al di fuori degli Stati Uniti e del Canada, hanno annunciato una collaborazione strategica globale per co-sviluppare e co-commercializzare Lynparza (olaparib), un inibitore di PARP first-in-class, e Koselugo. Lavorando insieme, le aziende svilupperanno Lynparza e Koselugo in combinazione con altri potenziali nuovi farmaci e come monoterapie.

Alexion
Alexion, AstraZeneca Rare Disease, è focalizzata sul servizio a pazienti e famiglie affetti da malattie rare e condizioni devastanti attraverso la scoperta, lo sviluppo e la distribuzione di farmaci che cambiano la vita. Leader pionieristico nelle malattie rare da oltre tre decenni, Alexion è stata la prima a tradurre la complessa biologia del sistema del complemento in farmaci trasformativi e oggi continua a costruire una pipeline diversificata in aree di malattia con significative esigenze insoddisfatte, utilizzando una serie di modalità innovative. Come parte di AstraZeneca, Alexion sta espandendo continuamente la sua impronta geografica globale per servire più pazienti affetti da malattie rare in tutto il mondo. La sede centrale è a Boston, Stati Uniti.

AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) è una società biofarmaceutica globale guidata dalla scienza che si concentra sulla scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di medicinali soggetti a prescrizione medica in oncologia, malattie rare e biofarmaceutica, tra cui cardiovascolare, renale e metabolica e respiratoria e immunologia. Con sede a Cambridge, Regno Unito, i medicinali innovativi di AstraZeneca sono venduti in oltre 125 paesi e utilizzati da milioni di pazienti in tutto il mondo.

References

1. Evans DG, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A. 2010;152A(2):327-332.
2. Ejerskov C, et al. Clinical characteristics and management of children and adults with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas in Denmark: a nationwide study. Oncol Ther. 2023;11(1):97-110.
3. Tamura R. Current understanding of neurofibromatosis type 1, 2, and schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850.
4. Gross AM, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442.
5. Hirbe AC, et al. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13:834-843.
6. Dombi E, et al. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2016;375:2550-2560.
7. Mayo Clinic. Neurofibromatosis. Available here. Accessed November 2024.
8. National Health Service. Neurofibromatosis type 1, symptoms. Available here. Accessed November 2024.
9. Cancer.Net. Neurofibromatosis type 1. Available here. Accessed November 2024.
10. National Human Genome Research Institute. About neurofibromatosis. Available here. Accessed November 2024.
11. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Neurofibromatosis. Available here. Accessed November 2024.
12. Evans DGR, et al. Reduced life expectancy seen in hereditary diseases which predispose to early-onset tumors. Appl Clin Genet. 2013;6:53-61.
13. ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety of selumetinib in adults with NF1 who have symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET). NCT Identifier: NCT04924608. Available here. Accessed November 2024.

Adrian Kemp
Company Secretary
AstraZeneca PLC