La Dott.ssa Andrea Gross del National Cancer Institute Cancer for Research Research, USA, ci scrive dello studio SPRINT sul Selumetinib testato per i Bambini con neurofibromatosi di tipo 1 e con neurofibromi plessiformi
Linfa vi propone il riassunto del meraviglioso articolo scritto dalla Dott.ssa Gross sullo studio SPRINT che ha portato nei nostri ospedali la prima cura farmacologica sui tumori plessiformi inoperabili in età pediatrica. Federica Chiara, presidente della associazione Linfa, ha intervistato la Dott.ssa Gross a giugno, in occasione del congresso dedicato alle neurofibromatosi organizzato a Brussels dalla Children’s Tumor Foundation CTF (link: https://www.youtube.com/watch?v=7XG4ShX9mI8 )
Introduzione
La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una rara malattia genetica causata da mutazioni nel gene NF1, che provoca una crescita cellulare incontrollata e lo sviluppo di tumori benigni chiamati neurofibromi lungo i nervi. I neurofibromi plessiformi (PN), un sottotipo di questi tumori, sono particolarmente problematici poiché crescono in cluster lungo i nervi, causando spesso problemi funzionali, dolore e differenze estetiche. Prima dello studio SPRINT, le opzioni di trattamento per i PN erano limitate, consistendo principalmente in interventi chirurgici, non sempre fattibili. Lo studio SPRINT si è concentrato su selumetinib, un inibitore di MEK, come possibile trattamento medico.
Scopo dello Studio
Lo studio SPRINT si proponeva di valutare:
- Se il selumetinib potesse ridurre i PN nei bambini con NF1.
- Se la riduzione del tumore si traducesse in miglioramenti significativi dei sintomi e della qualità della vita.
- Il profilo di sicurezza e gli effetti collaterali di selumetinib in una popolazione pediatrica.
Disegno dello Studio
- Partecipanti: 50 bambini di età compresa tra 3 e 17 anni con NF1 e PN inoperabili che causavano sintomi significativi (ad esempio, dolore, disfunzioni funzionali).
- Protocollo di Trattamento: Capsule di selumetinib (dosaggio basato sulla superficie corporea) somministrate due volte al giorno a stomaco vuoto.
- Durata: La maggior parte dei bambini è stata trattata per una media di 36 cicli (~3 anni). Ogni ciclo di trattamento durava circa un mese.
- Valutazioni:
- Scansioni regolari per monitorare la dimensione del tumore.
- Questionari completati dai bambini e dai loro caregiver per valutare dolore, funzione fisica e qualità della vita generale.
- Test per misurare eventuali effetti collaterali (ad esempio, test cardiaci ed ematici).
Principali Risultati
- Riduzione del Tumore:
- Il 68% dei partecipanti (34 su 50) ha registrato una significativa riduzione del tumore (riduzione del volume superiore al 20%).
- La riduzione è persisteva per oltre un anno in 28 bambini.
- Miglioramento dei Sintomi:
- La maggior parte dei bambini ha riportato miglioramenti nel dolore, nella mobilità e nella qualità della vita complessiva.
- Le alterazioni dell’aspetto causate dai PN sono risultate meno angoscianti per i bambini e i loro caregiver dopo il trattamento.
- Effetti Collaterali:
- Gli effetti collaterali erano per lo più lievi, inclusi problemi gastrointestinali (es. vomito, diarrea), effetti cutanei (es. eruzioni cutanee) e anomalie nei test del sangue (livelli elevati di creatina fosfochinasi).
- Gli effetti collaterali gravi erano rari, anche se il 14% ha avuto una ridotta efficienza cardiaca (asintomatica).
- Il 28% ha richiesto aggiustamenti del dosaggio e il 10% ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.
- Confronto con il Gruppo Non Trattato:
- I dati dello studio Natural History su NF1 (una coorte di bambini non trattati) hanno mostrato che il 78% dei tumori nei bambini non trattati è cresciuto nel tempo, mentre nessun partecipante non trattato ha registrato una significativa riduzione del tumore.
Meccanismo d’Azione del selumetinib
Selumetinib agisce inibendo la proteina MEK nella via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK, iperattivata in NF1 a causa della produzione difettosa della proteina neurofibromina. Bloccando MEK, selumetinib riduce la proliferazione cellulare e promuove la riduzione del tumore.
Se sei interessato! Linfa ha fatto un articolo che spiega in maniera semplificata il meccanismo cellulare che si attiva nelle cellule delle persone con neurofibromatosi porta ai tumori. Link:
Impatto sulla Comunità NF1
- Primo Trattamento Approvato dalla FDA ovvero la agenzia americana Food and Drug administration (Agenzia per gli alimenti e i medicinali): Nel 2020, sulla base dei risultati dello studio SPRINT, selumetinib è diventato il primo farmaco approvato dalla FDA per i PN legati a NF1. Approvato dalla Agenzia Europea del Farmaco (EMA) nel 2021 e dall’AIFA nel 2024. Rimane l’unico farmaco approvato al 2024.
- Disponibilità Globale: Selumetinib è ora approvato in 56 paesi.
- Testimonianze Familiari: Le famiglie hanno evidenziato significativi benefici emotivi e pratici, sottolineando miglioramenti nella qualità della vita e un senso di speranza.
Limitazioni
- Selumetinib non elimina i tumori ma offre un sollievo significativo dai sintomi e un controllo sul tumore.
- Gli effetti collaterali e l’efficacia a lungo termine richiedono ulteriori studi.
Conclusioni
Lo studio SPRINT ha dimostrato che selumetinib è un trattamento innovativo per i PN legati a NF1, fornendo una significativa riduzione del tumore, un sollievo dai sintomi e effetti collaterali gestibili. Questo offre una valida alternativa alla chirurgia e sottolinea l’importanza delle terapie mirate in oncologia pediatrica.
L’articolo originale
Linfa summarizes the wonderful article by Dr Gross on the SPRINT study that brought the first pharmacological treatment of inoperable paediatric plexiform tumours to our hospitals. Federica Chiara, president of the Linfa association, interviewed Dr. Gross in June, on the occasion of the congress dedicated to neurofibromatosis organized in Brussels by the Children’s Tumor Foundation CTF.
Dr. Andrea Gross of the National Cancer Institute Cancer for Research Research, USA illustrates SPRINT Study on Selumetinib for Children with NF1 and PN
Introduction
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a rare genetic disorder caused by mutations in the NF1 gene, leading to uncontrolled cell growth and the development of benign tumors called neurofibromas along nerves. Plexiform neurofibromas (PN), a subtype of these tumors, are particularly challenging as they grow in clusters along nerves, often causing functional issues, pain, and visible differences. Before the SPRINT study, treatment options for PN were limited, primarily involving surgery, which was not always viable. The SPRINT study focused on selumetinib, a MEK inhibitor, as a potential medical treatment.
Purpose of the Study
The SPRINT trial aimed to evaluate:
- Whether selumetinib could shrink PNs in children with NF1.
- If tumor shrinkage translated into meaningful improvements in symptoms and quality of life.
- The safety and side-effect profile of selumetinib in a pediatric population.
Study Design
- Participants: 50 children aged 3-17 years with NF1 and inoperable PNs that caused significant symptoms (e.g., pain, functional impairment).
- Treatment Protocol: Selumetinib capsules (dosage based on body surface area) taken twice daily on an empty stomach.
- Duration: Most children were treated for an average of 36 cycles (~3 years). Each treatment cycle lasted about one month.
- Evaluations:
- Regular scans to monitor tumor size.
- Questionnaires completed by children and caregivers to assess pain, physical function, and overall quality of life.
- Tests to measure potential side effects (e.g., cardiac and blood tests).
Key Findings
- Tumor Shrinkage:
- 68% of participants (34 out of 50) experienced significant tumor shrinkage (more than 20% reduction in volume).
- Shrinkage persisted for more than a year in 28 children.
- Symptom Improvement:
- Most children reported improvements in pain, mobility, and overall quality of life.
- Changes in appearance caused by PNs were less distressing to children and caregivers after treatment.
- Side Effects:
- Side effects were mostly mild, including gastrointestinal issues (e.g., vomiting, diarrhea), skin-related effects (e.g., rashes), and blood test abnormalities (elevated creatine phosphokinase levels).
- Severe side effects were rare, though 14% had reduced heart pumping efficiency (asymptomatic).
- 28% required dose adjustments, and 10% discontinued treatment due to side effects.
- Comparison with Untreated Group:
- Data from the NF1 Natural History study (a cohort of untreated children) showed that tumors in 78% of untreated children grew over time, while no untreated participants experienced significant shrinkage.
Mechanism of Action
Selumetinib works by inhibiting the MEK protein in the RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway, which is overactivated in NF1 due to faulty neurofibromin protein production. By blocking MEK, selumetinib reduces cell proliferation and promotes tumor shrinkage.
Impact on NF1 Community
- First FDA-EMA Approved Treatment: In 2020-1, based on SPRINT results, selumetinib became the first medication approved by the FDA for NF1-related PN. It remains the only approved drug as of 2024.
- Widespread Availability: Selumetinib is now approved in 56 countries.
- Personal Stories: Families highlighted significant emotional and practical benefits, emphasizing improved quality of life and a sense of hope.
Limitations
- Selumetinib does not eliminate tumors but offers meaningful symptom relief and tumor control.
- Long-term side effects and efficacy require further investigation.
Conclusions
The SPRINT study demonstrated that selumetinib is a groundbreaking treatment for NF1-related PN, providing significant tumor shrinkage, symptom relief, and manageable side effects. This offers a vital alternative to surgery and underscores the importance of targeted therapies in pediatric oncology.
