La Lectio magistralis del Prof. Legius è stata una carrellata a 360° sulla neurofibromatosi di tipo 1 o NF1.
Il professore, ha accuratamente descritto, infatti, il pannello di sintomi che possono insorgere nelle persone portatrici della sindrome genetica e spiegato con calma e chiarezza i meccanismi alla base della malattia. La NF1 ha una prevalenza di 1 su 3000 persone, ed è dovuta a mutazioni a carico di un gene che codifica una proteina che si chiama neurofibromina. Nel 50% degli individui, questa mutazione è ereditata dai genitori affetti, nel restante 50% è una mutazione cosiddetta de novo, ovvero non ereditata ma formatasi durante le prime fasi della formazione dell’embrione.
Il professore ci ricorda quali sono i nuovi criteri di diagnosi della neurofibromatosi che riportiamo schematizzati:
I criteri diagnostici per la NF1 sono soddisfatti quando in un individuo che non ha genitori con NF1 ha due o più dei seguenti segni:
- Sei o più macchie caffè latte che devono avere dimensioni di 5 mm o più prima della pubertà e 15 mm o più dopo la pubertà.
- Lentiggini in zona ascellare ed inguinale
- Due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neuro fibroma plessiforme
- Glioma ottico
- Due o più noduli di Lisch nell’iride o due o più anomalie coroideali (Cas)
- Lesioni ossee distintive come displasia dello sfenoide, inarcamento della tibia o pseudoartrosi di un osso lungo
La NF1 è anche autosomica dominante, ovvero la persona nasce con uno dei due alleli codificanti la neurofibromina, mutato e manifesta la malattia. Sono in corso numerosi studi di genetisti, come quelli di Alessandro de Luca dell’Istituto Mendel di Roma, che indagano gli effetti sul fenotipo (cosa succede nel corpo) delle numerose mutazioni che possono esserci nel gene.
La neurofibromina, è una proteina che funziona come un freno che controlla il motore dell’auto. Se il freno funziona male, l’auto va a sbattere. Nei tumori che insorgono nella NF1, la neurofibromina codificata dal gene mutato funziona male, perché è mutata nei geni su entrambi gli alleli (noi ne abbiamo due di alleli, ovvero catene di DNA di provenienza materna e paterna).
Un tumore si forma quando per un caso, in alcune cellule che avvolgono gli assoni del nervo, entrambi i geni hanno la mutazione e quindi in quelle cellule NF1 non funziona proprio.
Fra i tumori che possono insorgere per la NF1 ci sono i gliomi (sistema nervoso centrale), i neurofibromi (sistema nervoso periferico) e tumori più rari ma sempre benigni come il feocromocitoma.
I gliomi ottici, interessano da 15 al 23% dei bambini, e possono interessare il nervo ottico prima del chiasma ottico e/o essere più estesi.
Il Dott. Opocher, oncoematologia dell’azienda Ospedaliera di Padova, ha fatto una carrellata delle terapie che sono state studiate e validate nel corso degli anni sia come prima linea (carboplatino-vincristina) che come altre linee vimblastina, bevacizumab e selumetinib, tutti promettenti ed in fase di valutazione.
Importante e molto apprezzato è stato l’intervento dell’onco-oculista Prof. Raffaele Parrozzani, il quale ha spiegato le più avanzate tecniche diagnostiche utilizzate nel suo ambulatorio presso l’Azienda Ospedaliera di Padova, diretto dal Prof. Midena.
Ha stupito come la sua attività di ricerca abbia dato un grande contributo all’analisi dei dati di una OCT o Optical coherence tomography, un semplice esame di 20 min che è fatto in maniera routinaria ai bambini con NF1 e non doloroso.
L’OCT è una tecnica di imaging ad alta risoluzione che consente di misurare in modo oggettivo l’integrità dello strato di cellule ganglionari della retina e dare preziose informazioni sul tessuto. Il gruppo del prof. Parrozzani segue da anni bambini con glioma ottico, e conosce quali sono le difficoltà nella valutazione della acuità visiva in questi bambini. L’acuità visiva è una informazione importante per indirizzare o no questi bimbi alla terapia perché ci dice quanto il nervo ottico sia sofferente e quindi in maniera indiretta lo stato di crescita del glioma. Con le informazioni dell’OCT, si ottengono importanti informazioni che integrate con il visus possono aiutare il medico a decidere il percorso terapeutico, perché forniscono dati di salute del nervo ottico.
Tutti gli specialisti collegano la neurofibromatosi anche alla aumentata insorgenza di carcinoma della mammella, quindi raccomandano a tutte le donne portatrici di NF1 di fare controlli annuali con ecografia, mammografia e visite senologiche.
La dott.ssa Cacchione dell’ospedale pediatrico Bambin Gesù di Roma, ha fatto una attenta analisi dei risultati sul trattamento con selumetininb dei neurofibromi plessiformi. I neurofibromi plessiformi sono tumori benigni che insorgono nel circa 30-40% delle persone con NF1, sugli assoni di nervi del sistema nervoso periferico. Sono frequentemente stabili, o crescono molto lentamente, senza effetti sulla salute, in casi rari crescono, creano problemi estetici e di funzionalità d’organo. Quelli non operabili, sono trattabili con una cura farmacologica.
La dott.ssa Cacchione ha illustrato lo studio che ha condotto con lo staff di oncoematologia su 30 bambini nel progetto sperimentale chiamato SPRINT. Questo studio ha evidenziato l’efficacia del selumetinib in tutti i bambini meno 4 nei quali il neurofibroma è progredito a tumore maligno. Gli effetti avversi osservati non superavano il grado 4 secondo il sistema di misura dei medici chiamato “Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE,2017)” del National Cancer Institute, ovvero non ci sono stati effetti avversi che mettessero a rischio la vita, ma effetti risolvibili con una ospedalizzazione. Fra gli effetti più comuni, acne (difficilmente tollerabile da parte degli adolescenti, meglio dai bambini), paronichia (infiammazione interessa il tessuto periungueale, ossia la pelle intorno all’unghia), schiarimento dei capelli e diarrea.
La neurofibromatosi correla anche con problemi endocrinologici ed ossei. Nella prossima “pillola” di Linfa dalla conferenza, vi descriveremo i contenuti degli interventi della endocrinologa, dott.ssa Carla Bizzarri, dell’ospedale pediatrico Bambin Gesù e dell’ortopedico Marco Carbone dell’ospedale pediatrico Burlo Garofolo di Trieste.
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